Ziel jeglicher Therapie muss die komplette Entfernung des Tumors sein. Zeitgleich muss aber darauf geachtet werden, dass sowohl ein gutes funktionelles als auch kosmetisches Ergebnis bei Operationen am äußeren Genitale erzielt wird. Bei größeren Tumorbefunden sollte auf chirurgisch rekonstruktive Verfahren zurückgegriffen werden.
Bei lokalem kleinen Befall kann eine chirurgische Exzision mit ausreichendem Sicherheitsabstand erfolgen. Auf eine Entfernung der Leistenlymphknoten wird in der Regel verzichtet. In diesen Fällen wird auch häufig ein Laser zur Therapie eingesetzt.
Bei größeren Befunden ist eine Teilentfernung der Eichel mit Harnröhre oder aber auch Teile des Penisschaftes mit Harnröhre erforderlich. Hier gilt neben der kompletten Tumorentfernung auch die Schaffung eines funktionell und kosmetischen guten Ergebnisses als primäres Ziel. In diesen Fällen folgt der primären Tumoroperation auch eine Entfernung der Leistenlymphknoten. Weit fortgeschrittene Tumore bedürfen einer Teil- oder Komplettamputation des männlichen Genitales mit Schaffung eines anderweitigen Urinausgangs.
Wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen spielt hier die Strahlentherapie kombiniert mit der Chemotherapie eine große Rolle. Zunächst erfolgt natürlich die chirurgische Therapie des Penistumors und wenn möglich die Entfernung der befallenen Leistenlymphknoten. Wie bei vielen anderen Tumorerkrankungen spielt hier die Strahlentherapie kombiniert mit der Chemotherapie eine große Rolle. Aufgrund der Seltenheit dieser Tumorerkrankung ist die Erfahrung mit Strahlen- und Chemotherapie nur sehr gering. Aber die unermüdliche Forschungsarbeit erbrachte in den letzten Jahren Fortschritte in der Etablierung fester Chemotherapiestandards. Wenn diese gut anspricht, hilft sie, die Überlebenswahrscheinlichkeit zu erhöhen. Letztendlich geht aber die fortgeschrittene Penistumorerkrankung, auch noch heute, mit einer insgesamt schlechten Gesamtprognose und einer geringen Überlebenswahrscheinlichkeit einher.
